温州医科大学提出CNTNAP2在自闭症中的作用机制

自闭症是一种常见的神经发育障碍，其特征是沟通、社会互动、重复性/限制性行为和兴趣的缺陷。接触蛋白相关蛋白样2 (CNTNAP2)基因与自闭症有关，因为在自闭症谱系障碍(ASD)患者中发现了罕见和常见的变异。Cntnap2基因敲除(KO)小鼠在交流、社交活动和重复行为方面表现出自闭症表型，并在神经发育方面出现病理变化，已被广泛用作ASD研究的动物模型。然而，CNTNAP2在自闭症中的作用机制仍不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01768-6

近日，来自温州医科大学的研究者们在Signal Transduct Target Ther.杂志上发表了题为“Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes”的文章，该研究表明，致病突变对裂解的抑制是ASD发病机制的基础，其c端片段的上调可能具有治疗ASD的潜力。

CNTNAP2基因突变与自闭症谱系障碍(ASD)有关，CNTNAP2蛋白的外域脱落在其功能中起作用。然而，参与CNTNAP2 c端切割的关键酶在很大程度上仍然未知，ASD相关突变对这一过程的影响及其在ASD发病机制中的作用仍然难以捉摸。

在本报告中，研究者发现CNTNAP2被furin、adam10 /17依赖性α-分泌酶和不依赖于存在的γ-分泌酶连续切割。研究发现，CNTNAP2中ADAM10和ADAM17的裂解位点位于其c端残基I79和L96, ADAM10的主要α-裂解产物C79是随后γ-分泌酶裂解生成CNTNAP2胞内结构域(CICD)所必需的。asd相关的CNTNAP2突变破坏α-裂解产生C79，这种抑制导致CNTNAP2 - i1254t敲入小鼠出现asd样重复和社会行为异常。最后，C79的外源表达改善了Cntnap2- i1254t敲入和Cntnap2−/−敲除小鼠的自闭症样表型。这些数据表明α-分泌酶在CNTNAP2的加工及其功能中是必不可少的。

CNTNAP2加工原理图，成熟的CNTNAP2经过furin和α-，γ-分泌酶的连续裂解

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01768-6

总之，本研究表明，α-分泌酶产生的C79是CNTNAP2信号通路的关键分子，其破坏可能与ASD发病有关。此外，研究发现恢复C79的表达可以改善CNTNAP2- i1254t突变小鼠和CNTNAP2- / -敲除小鼠的自闭症样表型。因此，将CNTNAP2-C79或CNTNAP2-CICD补充到生理水平可能是治疗ASD的潜在途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qing Zhang et al. Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 1;9(1):51. doi: 10.1038/s41392-024-01768-6.